Indução de ferroptose de células de glioblastoma utilizando tratamento combinado com cloranfenicol e 2

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 10497 (2023) Citar este artigo

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O glioblastoma, um tumor maligno, não tem tratamento curativo. Recentemente, as mitocôndrias têm sido consideradas um alvo potencial para o tratamento do glioblastoma. Anteriormente, relatamos que os agentes que iniciam a disfunção mitocondrial eram eficazes em condições de falta de glicose. Portanto, este estudo teve como objetivo desenvolver um tratamento direcionado às mitocôndrias para atingir condições normais de glicose. Este estudo utilizou U87MG (U87), U373 e células semelhantes a tronco derivadas de pacientes, bem como cloranfenicol (CAP) e 2-desoxi-d-glicose (2-DG). Nós investigamos se CAP e 2-DG inibiram o crescimento de células sob concentrações normais e altas de glicose. Nas células U87, a administração de 2-DG e CAP a longo prazo foram mais eficazes sob condições normais de glicose do que em condições de alta glicose. Além disso, o tratamento combinado com CAP e 2-DG foi significativamente eficaz sob concentração normal de glicose em condições normais de oxigênio e hipóxia; isso foi validado em U373 e células semelhantes a tronco derivadas de pacientes. 2-DG e CAP atuaram influenciando a dinâmica do ferro; no entanto, a deferoxamina inibiu a eficácia destes agentes. Assim, a ferroptose poderia ser o mecanismo subjacente através do qual o 2-DG e o CAP atuam. Em conclusão, o tratamento combinado de CAP e 2-DG inibe drasticamente o crescimento celular de linhas celulares de glioblastoma, mesmo sob condições normais de glicose; portanto, este tratamento pode ser eficaz para pacientes com glioblastoma.

O glioblastoma é um dos tumores cerebrais mais malignos, com mau prognóstico e sem tratamento curativo1,2,3. A temozolomida é um tratamento padrão para glioblastoma; entretanto, prolonga a sobrevida em apenas 2,5 meses3. Além disso, as células do glioblastoma tornam-se resistentes à temozolomida e as mitocôndrias estão associadas a essa resistência3,4,5.

As mitocôndrias são importantes na produção de adenosina trifosfato, dinâmica do cálcio, β-oxidação e geração de espécies reativas de oxigênio6. As mitocôndrias também estão associadas a diversas doenças, incluindo tumores malignos, especialmente em células-tronco cancerígenas7,8. Assim, investigamos um tratamento direcionado às mitocôndrias para o glioblastoma.

Nosso estudo anterior descobriu que agentes antimicrobianos, incluindo cloranfenicol (CAP) e doxiciclina, são eficazes no tratamento de glioblastoma em condições de falta de glicose porque as células do glioblastoma tornam-se dependentes das mitocôndrias nesta condição9. A administração desses agentes antimicrobianos por 3 dias foi ineficaz em concentrações normais ou altas de glicose9. Consequentemente, neste estudo, pretendemos desenvolver um tratamento eficaz para o glioblastoma em condições de concentração normal de glicose.

A 2-desoxi-d-glicose (2-DG), um análogo da glicose, inibe as atividades da hexoquinase e da fosfoglicose isomerase, bloqueando a glicólise10. Além disso, o 2-DG imita condições de falta de glicose, induz estresse oxidativo mitocondrial e inibe o crescimento de células cancerígenas10. Embora Singh et al.11 tenham relatado tratamento combinado com 2-DG e radioterapia para tratamento de glioblastoma, esta abordagem não é utilizada na prática clínica. No entanto, o 2-DG foi utilizado em alguns ensaios clínicos para cânceres ou tumores sólidos12,13.

No ambiente tumoral, as células existem em condições de falta de glicose e hipóxia, o que deve ser considerado no desenvolvimento de tratamentos para glioblastoma14,15. Neste estudo, a eficácia do tratamento foi investigada em condições normais e hipóxicas. Além disso, os resultados da análise de linhagens celulares foram validados utilizando células semelhantes a tronco que imitam uma condição in vivo.

Os mecanismos subjacentes à morte celular causada por cada agente variam, incluindo apoptose, necroptose e ferroptose9,16. A ferroptose é uma forma de morte celular que atualmente vem atraindo atenção. Em nosso estudo anterior, a PAC resultou em morte celular via ferroptose em condições de falta de glicose9. A ferroptose possui vários marcadores, incluindo FTH1, GpX4, KEAP1 e NRF2. Além disso, mRNA, PTGS2, CHAC1 e HO-1 estão relacionados à ferroptose17. Um dos inibidores da via da ferroptose é a deferoxamina (DFO)9.